生长因子概述及其重要性
生长因子是一类能够刺激细胞生长、增殖、分化以及维持细胞活性的蛋白质或多肽分子。它们在人体的生长发育、组织修复、免疫调节等众多生理过程中发挥着不可或缺的作用。例如，表皮生长因子（EGF）能够促进上皮细胞的增殖和分化，对于皮肤的伤口愈合和再生具有关键意义；成纤维细胞生长因子（FGF）家族成员可以刺激成纤维细胞的生长，参与结缔组织如骨骼、软骨等的形成和修复；胰岛素样生长因子（IGF）则在调节细胞代谢、促进肌肉和骨骼生长方面起着重要作用。这些生长因子通过与细胞表面的特异性受体结合，激活细胞内的一系列信号通路，从而调控细胞的各种生物学行为。在胚胎发育阶段，生长因子精确地调控着细胞的分化和组织器官的形成；在成年人体中，生长因子对于维持组织器官的稳态和修复受损组织至关重要。一旦生长因子的合成或功能出现异常，就可能导致生长发育障碍、组织修复延迟、衰老加速以及各种疾病的发生，如神经退行性疾病、心血管疾病等。
PQQ 对生长因子基因表达的调控作用
（一）激活转录因子
1、与特定转录因子相互作用
PQQ 能够与细胞内的多种转录因子相互作用，从而启动生长因子基因的转录。例如，PQQ 可以与核因子 - κB（NF - κB）结合并激活它。NF - κB 是一种广泛参与细胞生长、炎症反应等多种生理过程的转录因子。当 PQQ 激活 NF - κB 后，NF - κB 进入细胞核与特定生长因子基因（如血管内皮生长因子，VEGF）启动子区域的 κB 结合位点结合，促进 VEGF 基因的转录。VEGF 在血管生成过程中起着核心作用，其表达的增加有助于促进新血管的形成，为组织的生长和修复提供充足的血液供应。
2、调节转录因子活性相关信号通路
除了直接与转录因子结合，PQQ 还可以调节转录因子活性相关的信号通路。以丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路为例，PQQ 可以通过影响 MAPK 信号通路中的关键激酶（如 ERK、JNK 和 p38）的活性，间接调控转录因子的活性。例如，PQQ 可能促进 ERK 的磷酸化，激活的 ERK 进一步激活下游的转录因子（如 Elk - 1 等），这些转录因子能够与生长因子基因（如神经生长因子，NGF）的启动子区域结合，促进 NGF 基因的转录。NGF 对于神经元的生长、存活和分化具有极为重要的作用，其合成的增加有助于神经系统的发育和修复。
（二）影响基因启动子区域的表观遗传修饰
1、改变 DNA 甲基化状态
PQQ 可以调节生长因子基因启动子区域的 DNA 甲基化状态。在某些情况下，PQQ 能够降低特定生长因子基因启动子区域的甲基化水平。例如，对于转化生长因子 - β（TGF - β）基因，PQQ 可能通过抑制 DNA 甲基转移酶的活性，使 TGF - β 基因启动子区域的甲基化程度降低，从而使该基因更容易被转录激活。TGF - β 在细胞增殖、分化、免疫调节等方面有着广泛的作用，其表达的增加有助于调节细胞的生长和组织的修复过程。
2、调控组蛋白修饰
组蛋白修饰也是基因表达调控的重要方式之一。PQQ 能够影响生长因子基因启动子区域组蛋白的乙酰化、甲基化等修饰。例如，PQQ 可能促进组蛋白 H3 和 H4 在特定生长因子基因（如肝细胞生长因子，HGF）启动子区域的乙酰化，这种乙酰化修饰会使染色质结构变得松散，增加转录因子与基因启动子区域的可接近性，从而促进 HGF 基因的转录。HGF 在肝脏再生、细胞迁移和增殖等方面具有重要作用，其合成的增加有助于肝脏等组织在受损后的修复和再生。
（一）PI3K - Akt 信号通路的调节
1、激活 PI3K - Akt 信号通路
PQQ 可以激活 PI3K - Akt 信号通路，该信号通路在细胞生长、存活和代谢等方面具有重要作用。PQQ 可能通过与 PI3K 的调节亚基结合，促进 PI3K 的活性，使其催化生成磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）。PIP3 作为第二信使，能够招募并激活 Akt 蛋白。激活后的 Akt 可以磷酸化多种下游靶蛋白，其中包括一些与生长因子合成相关的蛋白。例如，Akt 可以磷酸化 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白），激活的 mTOR 能够促进核糖体蛋白 S6 激酶（S6K）和真核起始因子 4E - 结合蛋白（4E - BP）的磷酸化，从而增强 mRNA 的翻译起始和延伸过程，促进生长因子（如 IGF - 1）的合成。
2、维持 PI3K - Akt 信号通路的稳定性
除了激活该信号通路，PQQ 还能够维持 PI3K - Akt 信号通路的稳定性。在细胞内环境中，存在着多种因素可能导致 PI3K - Akt 信号通路的失活，如氧化应激产生的自由基会损伤信号通路中的关键蛋白。PQQ 的抗氧化作用可以清除自由基，保护 PI3K - Akt 信号通路中的蛋白免受氧化损伤，确保该信号通路能够持续稳定地发挥作用，为生长因子的合成提供稳定的信号支持。
（二）MAPK 信号通路的调节
1、调节 MAPK 信号通路成员活性
如前所述，PQQ 对 MAPK 信号通路中的 ERK、JNK 和 p38 等激酶的活性有着调节作用。PQQ 可以通过不同的机制调节这些激酶的活性，从而影响生长因子的合成。例如，PQQ 可能通过促进上游信号分子（如 Ras 蛋白）的活化，进而激活 ERK 激酶。激活的 ERK 可以调节多种生长因子（如 FGF）的合成。同时，PQQ 也可以通过抑制某些负反馈调节机制，维持 JNK 和 p38 激酶的活性在适当水平，确保它们能够持续地调控相关生长因子（如 TNF - α 诱导的生长因子）的合成。
2、协调 MAPK 信号通路与其他信号通路的交互作用
在细胞内，MAPK 信号通路与其他信号通路（如 PI3K - Akt 信号通路等）存在着复杂的交互作用。PQQ 可以协调 MAPK 信号通路与其他信号通路之间的交互作用，以促进生长因子的合成。例如，PQQ 可以通过调节一些信号分子（如 Crosstalk 分子），使 MAPK 信号通路与 PI3K - Akt 信号通路之间的信号传递更加协调。这种协调作用可以整合不同信号通路的信号，更精准地调控生长因子的合成。例如，在某些细胞中，PQQ 可以促进 MAPK 信号通路与 PI3K - Akt 信号通路协同作用，促进 EGF 的合成，从而增强细胞的增殖和修复能力。
PQQ 在不同细胞类型中促进生长因子合成的表现
（一）神经细胞
1、促进神经生长因子合成
在神经细胞中，PQQ 能够显著促进神经生长因子（NGF）的合成。如前面提到，PQQ 通过激活 NF - κB、ERK 等转录因子和信号通路，上调 NGF 基因的表达并促进其合成。NGF 对于维持神经细胞的存活、促进神经突起的生长和突触的形成具有极为重要的作用。在神经损伤模型中，补充 PQQ 可以增加神经细胞周围 NGF 的含量，促进受损神经的修复和再生，改善神经功能。例如，在坐骨神经损伤的动物模型中，给予 PQQ 治疗后，观察到神经纤维的再生速度加快，神经传导功能恢复较好，这与 PQQ 促进神经细胞合成 NGF 密切相关。
2、刺激脑源性神经营养因子合成
脑源性神经营养因子（BDNF）也是神经细胞中一种重要的生长因子。PQQ 可以通过调节 PI3K - Akt 信号通路和 MAPK 信号通路等，促进 BDNF 的合成。BDNF 在神经元的可塑性、学习和记忆等方面发挥着关键作用。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病模型中，PQQ 诱导的 BDNF 合成增加有助于保护神经元免受损伤，改善认知功能。研究发现，在阿尔茨海默病小鼠模型中，给予 PQQ 后，小鼠大脑内 BDNF 的水平升高，神经元的凋亡减少，认知障碍得到一定程度的缓解。
（二）成纤维细胞
1、增强成纤维细胞生长因子合成
成纤维细胞生长因子（FGF）家族在成纤维细胞的增殖、迁移和细胞外基质合成等方面具有重要作用。PQQ 可以激活成纤维细胞内的相关信号通路，如 NF - κB 和 PI3K - Akt 信号通路，促进 FGF 的合成。在皮肤伤口愈合过程中，成纤维细胞是关键的细胞类型之一。PQQ 促进成纤维细胞合成 FGF 后，FGF 可以刺激成纤维细胞的增殖和迁移到伤口部位，同时促进细胞外基质（如胶原蛋白、纤维连接蛋白等）的合成，加速伤口的愈合。在皮肤创伤模型中，局部应用 PQQ 可以观察到伤口愈合时间缩短，新生组织的质量和结构更好，这与 PQQ 促进成纤维细胞合成 FGF 及其后续的作用密切相关。
2、促进结缔组织生长因子合成
结缔组织生长因子（CTGF）对于结缔组织的形成和修复也很重要。PQQ 可以通过调节基因表达和信号通路，促进成纤维细胞合成 CTGF。CTGF 能够促进成纤维细胞合成胶原蛋白等细胞外基质成分，并调节细胞外基质的沉积和重塑。在纤维化疾病（如肝纤维化、肺纤维化等）研究中，虽然 PQQ 促进 CTGF 合成在正常组织修复中有积极意义，但在纤维化疾病中需要谨慎对待，因为过度的 CTGF 合成可能会加重纤维化。然而，如果能够合理调控 PQQ 的作用，或许可以利用其促进 CTGF 合成的特性来促进早期纤维化组织的修复，同时避免过度纤维化的发生。
（三）血管内皮细胞
1、促进血管内皮生长因子合成
血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成过程中起着核心作用。PQQ 可以通过激活 NF - κB 等转录因子，促进血管内皮细胞合成 VEGF。在缺血性疾病（如心肌缺血、肢体缺血等）中，血管新生对于改善组织的血液供应至关重要。PQQ 促进血管内皮细胞合成 VEGF 后，VEGF 可以刺激血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而促进新血管的生成。在心肌缺血动物模型中，给予 PQQ 治疗后，观察到心肌组织内新血管生成增加，心肌缺血区域缩小，心脏功能得到改善，这与 PQQ 促进血管内皮细胞合成 VEGF 密切相关。
2、诱导血管生成素合成
血管生成素（Ang）也是参与血管生成的重要因子。PQQ 可以通过调节 PI3K - Akt 信号通路等，促进血管内皮细胞合成血管生成素。血管生成素与 VEGF 协同作用，共同促进血管的生成和稳定。在肿瘤血管生成研究中，虽然肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件，但从另一个角度看，如果能够合理利用 PQQ 促进血管生成素合成的特性，或许可以在组织工程和再生医学领域，如构建人工血管或促进组织器官的血管化方面发挥积极作用，为组织工程和再生医学提供新的思路和方法。
PQQ 在组织修复与再生及疾病治疗中的应用前景
（一）组织修复与再生
1、皮肤组织修复
在皮肤损伤（如烧伤、创伤、慢性溃疡等）的治疗中，PQQ 具有很大的应用潜力。由于 PQQ 能够促进成纤维细胞合成 FGF、CTGF 等生长因子，以及神经细胞合成 NGF 等，这些生长因子可以协同作用，促进皮肤细胞的增殖、迁移，加速伤口愈合，减少疤痕形成。例如，在烧伤患者的治疗中，局部应用含有 PQQ 的药物或敷料，可能有助于促进烧伤创面的愈合，提高愈合质量，改善患者的预后。
2、神经组织修复
对于神经损伤（如脊髓损伤、周围神经损伤等）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病等），PQQ 可以通过促进神经细胞合成 NGF、BDNF 等生长因子，保护神经细胞，促进神经突起的生长和突触的形成，从而有助于神经组织的修复和再生，改善神经功能。在临床前研究中，已经观察到 PQQ 在神经损伤和神经退行性疾病动物模型中的积极作用，如果进一步的临床研究能够证实其有效性，将为这些难治性神经系统疾病的治疗带来新的希望。
3、心血管组织修复
在心血管疾病（如心肌梗死、心力衰竭等）中，PQQ 促进血管内皮细胞合成 VEGF、血管生成素等生长因子，可以促进心肌组织的血管新生，改善心肌的血液供应，减少心肌细胞的凋亡，促进心肌组织的修复和再生。例如，在心肌梗死患者的治疗中，补充 PQQ 可能有助于改善心肌梗死后的心室重构，提高心脏功能，降低心血管疾病的死亡率和致残率。
（二）疾病治疗
1、抗衰老治疗
随着年龄的增长，人体生长因子的合成逐渐减少，组织器官的修复和再生能力下降，导致衰老相关疾病的发生。PQQ 可以通过促进多种生长因子的合成，增强组织器官的修复和再生能力，从而具有抗衰老的作用。在一些抗衰老研究中，PQQ 被发现可以改善皮肤的皱纹、弹性等衰老特征，提高机体的免疫力，改善认知功能等，有望成为一种新型的抗衰老药物或营养补充剂。
2、肿瘤治疗的辅助手段（双刃剑）
在肿瘤治疗方面，PQQ 的作用具有复杂性。一方面，PQQ 促进血管内皮细胞合成血管生成素、VEGF 等生长因子，可能会促进肿瘤的血管生成，为肿瘤的生长和转移提供条件，这是不利的一面。另一方面，如果能够合理调控 PQQ 的作用，例如与肿瘤血管生成抑制剂联合使用，或者利用 PQQ 促进免疫细胞合成生长因子（如增强免疫细胞活性的生长因子）来提高机体的抗肿瘤免疫能力，那么 PQQ 也可以作为肿瘤治疗的辅助手段。在肿瘤治疗的研究中，需要深入探讨 PQQ 在肿瘤发生发展过程中的作用机制，寻找合适的应用策略，使其在肿瘤治疗中发挥积极的辅助作用而避免促进肿瘤血管生成等不利影响。